真核细胞中约1/3的蛋白质是分泌蛋白和膜蛋白，这些蛋白质往往富含二硫键。新生肽链中二硫键的形成过程被称为蛋白质氧化折叠。内质网拥有一整套包括折叠酶和分子伴侣在内的"质量控制"系统为蛋白质氧化折叠提供了保障。此外，内质网腔偏氧化的环境有利于二硫键形成，例如内质网的谷胱甘肽还原电位(E_GSH)约为-200 mV，远高于胞浆(约-300 mV)。然而，内质网氧化还原稳态失衡和未折叠/错误折叠蛋白异常积累极易导致内质网应激和相关疾病。因此，研究细胞如何保证蛋白质氧化折叠的高效性和保真性，以及如何维持内质网氧化还原稳态，具有十分重要的科学意义。

　　2022年7月20日，中国科生物物理研究所的王磊研究员（通讯作者）和王志珍院士应邀共同在《Trends in Biochemical Sciences》期刊在线发表了题为"Oxidative protein folding fidelity and redoxtasis in the endoplasmic reticulum"的综述文章。基于课题组在本领域多年的系统研究，全面地总结了酵母、植物和哺乳动物的蛋白质氧化折叠机制，重点论述了维持蛋白质氧化折叠保真性和内质网氧化还原稳态的机制，深入讨论了蛋白质氧化折叠保真性在不同病理和生理中的作用，以及靶向蛋白质氧化折叠进行疾病干预的可能性。

　　真核细胞内质网中巯基氧化酶Ero1和蛋白质二硫键异构酶PDI构成了催化蛋白质氧化折叠的主要通路。本文中，作者提出蛋白质氧化折叠保真性及内质网氧化还原稳态的维持主要依赖于两种机制：1）Ero1氧化酶决定了内质网较为氧化的环境，其活性被其"调控环"上的各种翻译后修饰（PTMs）精确控制。Ero1活力的快速精准调节，一方面有利于维持蛋白质氧化折叠的效率，另一方面可以将内质网的过度氧化风险降至最低。2）高等真核生物丰富的PDI家族成员在蛋白质氧化折叠过程中表现出分工不同，它们协同工作以保证二硫键形成的高效性和保真性。未来，针对Ero1-PDI系统的深入研究，将有助于我们更好地理解蛋白质氧化折叠的调节机制，开发靶向Ero1-PDI相互作用的特异性抑制剂也将有助于相关疾病的治疗。

图：Ero1α-PDI维持人细胞内质网中蛋白氧化折叠保真性和氧化还原稳态

　　文章链接：

　　https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(22)00168-2

（供稿：王志珍/王磊研究组）